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作者：李傲華

【資料圖】

圖片來源：圖蟲創(chuàng)意

生物醫(yī)藥界最近不太平，上市藥企股價(jià)閃崩頻繁發(fā)生，就連中國創(chuàng)新藥企的“大佬”百濟(jì)神州（688235.SH，06160.HK，BGEN.US）也未能幸免。

6月15日午后，百濟(jì)神州A、H股雙雙跳水。截至收盤，百濟(jì)神州A股報(bào)收112.3元/股，跌14.06%，港股報(bào)收112港元/股，跌12.43%，雙雙創(chuàng)下今年以來新低。6月15日晚間，百濟(jì)神州美股開盤下跌約7%，隨后跌幅有所收窄，截至發(fā)稿，報(bào)200.06美元/股，跌3.87%。

消息面上，據(jù)彭博社6月15日報(bào)道，美國跨國藥企艾伯維旗下的Pharmacyclics指控百濟(jì)神州的BTK抑制劑澤布替尼（商品名：百悅澤，Brukinsa）侵犯了其產(chǎn)品伊布替尼（商品名：億珂，Imbruvica）的相關(guān)專利，并已經(jīng)在美國地方法院提起訴訟。

伊布替尼和澤布替尼同屬于BTK抑制劑藥物。BTK是一種酪氨酸激酶（Bruton"s tyrosine kinase，簡稱BTK），在B細(xì)胞的發(fā)育和功能中起到重要作用。BTK抑制劑通過阻斷BTK的活性，干擾B細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路，從而抑制B細(xì)胞的活性。

由于BTK抑制劑特異性良好，因此已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于治療B細(xì)胞類惡性腫瘤及一些B細(xì)胞免疫類疾病，是目前抗腫瘤藥物的熱門靶點(diǎn)之一。

咨詢機(jī)構(gòu)弗若斯特沙利文報(bào)告指出，2025年，BTK抑制劑的全球市場規(guī)模將達(dá)到112億美元，中國BTK抑制劑市場規(guī)模預(yù)計(jì)將于2025年增長至65億元人民幣。

伊布替尼是世界上第一個獲得上市批準(zhǔn)的BTK抑制劑，起初由Pharmacyclics和強(qiáng)生共同開發(fā)，并分別于2013年和2017年獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和中國藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市。2015年，艾伯維收購Pharmacyclics，獲得伊布替尼在美國市場的商業(yè)權(quán)利，而伊布替尼除美國市場外的全球商業(yè)權(quán)益則歸屬于強(qiáng)生。

伊布替尼仍是全球銷售額最高的BTK抑制劑。2022年，伊布替尼的全球銷售額高達(dá)83.52億美元，是銷售額第四高的抗腫瘤藥物，僅次于PD-1抑制劑默沙東的“K藥”（Keytruda）、百時(shí)美施貴寶的“O藥”（Opdivo），以及美國新基藥業(yè)的多發(fā)性骨髓瘤治療藥物來那度胺（Revlimed）。

但隨著新一代BTK抑制劑加入競爭，伊布替尼的地位也面臨挑戰(zhàn)。

與第一代BTK抑制劑相比，第二代BTK抑制劑加強(qiáng)了選擇性，安全性也有所提高。而百濟(jì)神州的澤布替尼便是第二代BTK抑制劑的代表之一。

作為百濟(jì)神州征戰(zhàn)國際化的“先鋒隊(duì)員”，澤布替尼在2019年通過美國FDA的批準(zhǔn)，成為第一款中國本土藥企自主研發(fā)并在美國獲批上市的抗癌新藥，也是中國創(chuàng)新藥“出?！钡牡湫痛?。目前，該款藥物已在美國、中國、歐盟、英國、加拿大等超過65個市場獲批多項(xiàng)適應(yīng)癥。

百濟(jì)神州深諳澤布替尼作為第二代BTK抑制劑的優(yōu)勢，因此果斷選擇了進(jìn)攻性更強(qiáng)的打法。

澤布替尼與伊布替尼曾有過兩次“交鋒”。

第一次是在華氏巨球蛋白血癥（WM）適應(yīng)癥上。該項(xiàng)代號為ASPEN的3期臨床試驗(yàn)，是全球首個BTK抑制劑之間的頭對頭試驗(yàn)。2019年，百濟(jì)神州宣布，澤布替尼在本試驗(yàn)的主要終點(diǎn)（深度緩解率，包括CR與VGPR率）未能達(dá)到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的優(yōu)效性，繼而引發(fā)股價(jià)大跌。

2018年年底，百濟(jì)神州發(fā)起澤布替尼與伊布替尼的第二次頭對頭、全球3期臨床試驗(yàn)ALPINE，用于既往治療后出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的成人慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）患者，并于2022年發(fā)布了最終結(jié)果。

經(jīng)獨(dú)立評審委員會（IRC）和研究者評估，澤布替尼對比伊布替尼，達(dá)到無進(jìn)展生存期（PFS）的優(yōu)效性結(jié)果，成為第一款也是目前唯一一款在臨床研究上擊敗伊布替尼的BTK抑制劑，這也確立了澤布替尼在BTK抑制劑領(lǐng)域“同類最優(yōu)（Best-in-class）”的優(yōu)勢地位。

美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）在2023年版的慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL）指南中，將澤布替尼列為“Ⅰ類優(yōu)先推薦”，即最高級別推薦，而伊布替尼則被降級至“其他推薦”。

目前，澤布替尼已經(jīng)成為百濟(jì)神州的核心產(chǎn)品之一。財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)顯示，2022年，百濟(jì)神州實(shí)現(xiàn)營收95.66億元，其中澤布替尼全球銷售額超過38億元，為百濟(jì)神州貢獻(xiàn)了近4成的營收。

雖然澤布替尼目前的銷售規(guī)模仍與伊布替尼相差甚遠(yuǎn)，但其強(qiáng)勁的增長速度卻難免令“守擂者”憂心。

與2021年相比，澤布替尼的銷售額同比增長接近160%。2023年第一季度，澤布替尼全球銷售額達(dá)到14.47億元，同比增長約118%，其中美國市場貢獻(xiàn)了約9.50億元的銷售額。澤布替尼在美國市場的銷售額同比增長超過120%。

面對第二代BTK抑制劑的猛烈攻勢，伊布替尼漸顯頹勢。2022年，伊布替尼的全球銷售額同比下降14.6%。

此外，伊布替尼的專利保護(hù)期將于2026年到期，屆時(shí)艾伯維/強(qiáng)生將要面對更多仿制藥的挑戰(zhàn)。

2023年1月，禮來制藥（LLY.US）研發(fā)的第三代BTK抑制劑Pirtobrutinib獲美國FDA加速批準(zhǔn)上市，該藥物改善了前代BTK抑制劑耐藥性的問題。隨著新一代藥物加入戰(zhàn)局，BTK抑制劑的競爭也將升級。