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國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥競(jìng)相出海 藥企如何才能脫穎而出？
國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥競(jìng)相出海 藥企如何才能脫穎而出？
【資料圖】
證券時(shí)報(bào)記者 陳麗湘
日前，百濟(jì)神州的澤布替尼全球臨床三期“頭對(duì)頭”研究達(dá)到無進(jìn)展生存期(PFS)優(yōu)效性的消息，在醫(yī)藥行業(yè)引起了不小的轟動(dòng)。這是我國(guó)首個(gè)在美獲批的自主研發(fā)抗癌新藥，此次在“單挑”國(guó)際一線治療藥物的全球臨床試驗(yàn)中取得“完勝”，給一眾計(jì)劃出海的創(chuàng)新藥帶來暖意。
經(jīng)過近十年的發(fā)展以及醫(yī)藥改革的持續(xù)推進(jìn)、資本市場(chǎng)的支持，我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)已經(jīng)開始在全球市場(chǎng)嶄露頭角，藥企研發(fā)創(chuàng)新能力不斷提升，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥IND(新藥臨床研究審批)申報(bào)數(shù)量不斷攀升。越來越多的本土藥企不再局限于國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，而是積極參與全球競(jìng)爭(zhēng)，嘗試將自主研發(fā)的創(chuàng)新藥“走出去”。
多位業(yè)內(nèi)人士對(duì)證券時(shí)報(bào)記者表示，隨著政策持續(xù)加碼、醫(yī)藥研發(fā)新技術(shù)的迭代升級(jí)、全球商業(yè)化格局的演變，國(guó)際化是本土頭部藥企的必由之路，而當(dāng)下正好是推進(jìn)創(chuàng)新藥出海的好時(shí)機(jī)。不過，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥要成功出海并非易事，所需成本高昂、可參考的成功經(jīng)驗(yàn)不多，需要熟悉海外上市的規(guī)則和要求、盡早確立清晰的全球研發(fā)策略、時(shí)刻關(guān)注全球同類藥物的研發(fā)進(jìn)展、選擇合適的出海模式才能脫穎而出。
勢(shì)不可擋
過去幾年，得益于醫(yī)藥政策改革、藥審改革的穩(wěn)步推進(jìn)以及藥品注冊(cè)管理辦法修訂等一系列政策出臺(tái)，解決了醫(yī)藥行業(yè)創(chuàng)新能力不足、評(píng)審進(jìn)度緩慢等歷史遺留問題。再加上科創(chuàng)板和注冊(cè)制的推出、資本市場(chǎng)對(duì)創(chuàng)新藥企的支持，強(qiáng)力助推了藥企創(chuàng)新轉(zhuǎn)型。
近兩年，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥的研發(fā)陸續(xù)進(jìn)入收獲期。數(shù)據(jù)顯示，創(chuàng)新藥IND申報(bào)數(shù)量逐年攀升，在腫瘤領(lǐng)域，自2019年起，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥開展的核心臨床數(shù)量已經(jīng)超過美國(guó)，并于2020年達(dá)到123項(xiàng)。值得注意的是，首次 IND申請(qǐng)的數(shù)量急劇增加，2010年~2020年，一共有1636種創(chuàng)新藥首次提交IND申請(qǐng)，其中 86%的申請(qǐng)來自689家中國(guó)本土公司。2021年，國(guó)產(chǎn)化藥和國(guó)產(chǎn)生物藥的申報(bào)數(shù)量均突破200例，創(chuàng)下歷史新高。
這一系列數(shù)字，說明了國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)產(chǎn)業(yè)的迅猛發(fā)展，為出海提供了大量候選藥物。同時(shí)，為了應(yīng)對(duì)醫(yī)保控費(fèi)趨嚴(yán)等政策帶來的行業(yè)“內(nèi)卷”，頭部藥企開始大膽“走出去”，積極參與國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥出海迎來黃金期。
有數(shù)據(jù)顯示，今年以來，已經(jīng)有超過50家中國(guó)創(chuàng)新藥企正在緊鑼密鼓地推進(jìn)“出?！睒I(yè)務(wù)。易凱資本相關(guān)報(bào)告顯示，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，2017年以來，我國(guó)每年都有6~8個(gè)創(chuàng)新藥產(chǎn)品向FDA(美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局)遞交藥品上市申請(qǐng)；2021年國(guó)內(nèi)藥企License-out(某項(xiàng)技術(shù)或?qū)＠麑?duì)外許可)成交總金額達(dá)到了133億美元。
“從短期來看，創(chuàng)新藥的出海并不存在時(shí)機(jī)這么一說，因?yàn)镕DA的評(píng)審標(biāo)準(zhǔn)大部分時(shí)間都是不變的，任何時(shí)候只要有符合標(biāo)準(zhǔn)的藥物就可以考慮出海。但長(zhǎng)期從整個(gè)醫(yī)藥行業(yè)的技術(shù)迭代和商業(yè)化競(jìng)爭(zhēng)格局等方面來看，創(chuàng)新藥是有最佳出海時(shí)機(jī)的?！辟Y深醫(yī)藥行業(yè)投資人張飛(化名)對(duì)記者分析。
技術(shù)層面，目前全球范圍內(nèi)的新藥正在經(jīng)歷一場(chǎng)新的技術(shù)變革，給我國(guó)創(chuàng)新藥彎道超車帶來了機(jī)會(huì)：以PD-1為代表的大分子單抗藥物研發(fā)已經(jīng)趨于飽和，競(jìng)爭(zhēng)日益激烈，雙抗甚至三抗藥物研發(fā)的產(chǎn)生也反映出了行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)的加劇，此類藥物出海將面臨高昂的臨床費(fèi)用和更加嚴(yán)苛的審核。目前，創(chuàng)新藥的研發(fā)已經(jīng)進(jìn)入基因與細(xì)胞療法時(shí)代，核酸遞質(zhì)的制備技術(shù)提升以及異體細(xì)胞免疫技術(shù)的發(fā)展成熟將強(qiáng)力助推整個(gè)行業(yè)的發(fā)展，也為中國(guó)創(chuàng)新藥企業(yè)提供了良好的出海契機(jī)。
商業(yè)化競(jìng)爭(zhēng)格局方面，出海時(shí)機(jī)需放眼全球。例如，在PD-1藥物中，K藥有先發(fā)優(yōu)勢(shì)和技術(shù)優(yōu)勢(shì)，但仍留下了后來者追趕甚至反超的空間；而第一三共的ADC藥物DS-8201在乳腺癌等適應(yīng)癥上的顯著療效，則大大增加了后來者追趕的成本，并直接導(dǎo)致其他藥物多個(gè)臨床二、三期研發(fā)的中止。因此，整個(gè)行業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)格局和海外企業(yè)在研藥物的進(jìn)展，也為中國(guó)藥企在選擇創(chuàng)新藥出海時(shí)機(jī)時(shí)提供了方向。
自主出海屢獲突破
目前國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥出海主要有兩種模式——自主出海和License-out。前者出海的核心在于解決“未滿足的臨床需求”，成功者寥寥，但一旦成功則能為企業(yè)帶來豐厚的回報(bào)；后者的合作模式能更有效加快藥物上市，成為更多藥企的選擇。
自主出海是創(chuàng)新藥企的一大難題，需要堅(jiān)實(shí)的技術(shù)積累和雄厚的資金支持。張飛稱，創(chuàng)新藥想要在歐美國(guó)家上市并不容易，最大的困難是臨床試驗(yàn)環(huán)節(jié)，考驗(yàn)藥企的資金實(shí)力和臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)能力?！叭绻@個(gè)藥是有競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的話，那就需要跟這個(gè)已經(jīng)上市的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手做對(duì)比實(shí)驗(yàn)，需要去買競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的藥。普遍來說，新藥在美國(guó)做臨床試驗(yàn)，一個(gè)病人的費(fèi)用往往都是二三十萬美元起步的?！睆堬w說。
不可否認(rèn)的是，無論在研發(fā)投入、產(chǎn)出效率還是經(jīng)營(yíng)利潤(rùn)等方面，目前本土藥企與歐美藥企巨頭相比仍存在不小的差距，不能盲目國(guó)際化。新藥出海對(duì)藥企的綜合實(shí)力要求非常嚴(yán)格，甚至連和黃醫(yī)藥的索凡替尼、信達(dá)生物的信迪利單抗等上市公司的明星產(chǎn)品都還在吃力“闖關(guān)”，中國(guó)創(chuàng)新藥“出?！敝返雷枨议L(zhǎng)，成功者屈指可數(shù)。
盡管如此，仍有不少頭部藥企選擇挑戰(zhàn)自主出海，包括百濟(jì)神州、康弘藥業(yè)、萬春藥業(yè)、開拓藥業(yè)、信達(dá)生物、君實(shí)生物、和黃醫(yī)藥、億帆醫(yī)藥等。但過去幾年，創(chuàng)新藥自主出?！瓣J關(guān)”并不順利，普遍受阻的原因包括缺少代表美國(guó)患者人群的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)、新冠肺炎疫情導(dǎo)致現(xiàn)場(chǎng)核查或海外試驗(yàn)受阻、受試者療效不及預(yù)期等等。
百濟(jì)神州的核心自研產(chǎn)品BTK抑制劑百悅澤®(澤布替尼)是首個(gè)成功自主出海的創(chuàng)新藥，從2012年立項(xiàng)到2019年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，總共歷時(shí)超過七年，實(shí)現(xiàn)了本土新藥出海“零的突破”，是目前為止為數(shù)不多的國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥成功自主出海的案例之一。2021年，澤布替尼在美國(guó)市場(chǎng)實(shí)現(xiàn)7億元的銷售額。而2022年僅上半年，其在美國(guó)的銷售額達(dá)到10.15億元，相較去年同期增長(zhǎng)504.5%。
此次在全球3期頭對(duì)頭ALPINE試驗(yàn)的終期分析中，澤布替尼對(duì)比億珂®(伊布替尼)達(dá)到PFS的優(yōu)效性結(jié)果，由此成為全球首個(gè)且唯一在慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)中，“頭對(duì)頭”對(duì)比伊布替尼，在PFS方面達(dá)到優(yōu)效性的BTK抑制劑。西南證券研究報(bào)告表示，澤布替尼的成功，差異化產(chǎn)品、雄厚的資本和強(qiáng)大的海外團(tuán)隊(duì)是硬性條件。
君實(shí)生物是最早在美國(guó)建立實(shí)驗(yàn)室的中國(guó)創(chuàng)新藥企之一。2021年，君實(shí)生物有近10款創(chuàng)新藥物的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)，其中3款為中美雙報(bào)。截至目前，已有7款藥物獲得美國(guó)FDA的臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)。其中，特瑞普利單抗注射液(拓益®)是我國(guó)批準(zhǔn)上市的首個(gè)國(guó)產(chǎn)以PD-1為靶點(diǎn)的單抗藥物，至今已在全球(包括中國(guó)、美國(guó)、東南亞及歐洲等地)開展了覆蓋超過15個(gè)適應(yīng)癥的30多項(xiàng)由公司發(fā)起的臨床研究。
“自從中國(guó)加入ICH以后，國(guó)內(nèi)藥企的臨床研究、藥物開發(fā)的整體水平都上了一個(gè)臺(tái)階，接近西方國(guó)家。大家同在一個(gè)審評(píng)體系、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)下進(jìn)行藥物開發(fā)，不論是早期的臨床前數(shù)據(jù)還是臨床研究數(shù)據(jù)都可以被ICH成員(也就是全球大部分國(guó)家)所接受?！本龑?shí)生物相關(guān)負(fù)責(zé)人對(duì)記者表示，“在這個(gè)背景下，對(duì)藥企來說，‘走出去’其實(shí)就是一種資源上的整合再利用，是理所應(yīng)當(dāng)?shù)倪x擇。”
License-out成主流
License-out模式，是指企業(yè)進(jìn)行藥物早期研發(fā)，然后將項(xiàng)目授權(quán)給其他藥企做后期臨床研發(fā)和上市銷售、按里程碑模式獲得各階段臨床成果以及商業(yè)化后的一定比例銷售分成。相比自主研發(fā)出海，國(guó)內(nèi)License out交易趨于火熱。這是因?yàn)椋幤笸ㄟ^License out與海外藥企合作，既能在研發(fā)端實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)、降低新藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，又能在銷售端借助國(guó)際大藥企的銷售網(wǎng)絡(luò)，使國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥更快地打入國(guó)際市場(chǎng)。
“現(xiàn)在大家普遍的做法是先在國(guó)內(nèi)進(jìn)行前期的研究和一期臨床，然后把報(bào)告拿到全球性的學(xué)術(shù)會(huì)議上去宣講，尋求資金、技術(shù)的支持，推進(jìn)新藥的臨床進(jìn)程?！睆堬w分析，現(xiàn)在國(guó)內(nèi)能有技術(shù)研發(fā)新藥、又有大資金支持一個(gè)新藥出海進(jìn)行臨床試驗(yàn)的企業(yè)并不多，大多數(shù)的出海路徑是尋求合作，“因?yàn)樽约涸诤Ｍ庾鐾昱R床三期然后申請(qǐng)上市的話需要花費(fèi)巨資，往往難度很大。如果采用傳奇生物的模式，與跨國(guó)藥企合作研發(fā)、共享收益，是一條更加可行的道路”。
傳奇生物是港股上市公司金斯瑞生物科技的子公司。2017年，傳奇生物宣布與Janssen(楊森公司)達(dá)成合作協(xié)議，共同開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化推廣靶向BCMA的CAR-T療法LCAR-B38M，該藥已于今年2月份正式獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，成為國(guó)內(nèi)首個(gè)成功出海的細(xì)胞治療創(chuàng)新藥產(chǎn)品。今年6月，傳奇生物披露的一季度顯示，其當(dāng)期獲得的里程碑收入已經(jīng)達(dá)到4080萬美元。
近兩年，License-out交易數(shù)量呈現(xiàn)爆發(fā)式增長(zhǎng)，交易金額明顯上漲，近兩年已有多筆交易突破20億美元，例如百濟(jì)神州和諾華關(guān)于替雷利珠單抗的22億美元大額交易、榮昌生物ADC藥物與西雅圖基因的24億美元授權(quán)等。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2017年以來，License out交易逐漸火熱，截至今年5月份，國(guó)內(nèi)相關(guān)交易項(xiàng)目達(dá)149個(gè)。從靶點(diǎn)分布情況來看，PD-1是最火爆的靶點(diǎn)，其次是BCMA、VEGF、HER2、CD19等熱門靶點(diǎn)。
越來越多的本土創(chuàng)新藥企加入該隊(duì)伍。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，已有27家藥企通過License out挺進(jìn)海外市場(chǎng)，其中綠葉制藥完成10筆交易，主要是利斯的明透皮貼劑在全球多國(guó)的商業(yè)化授權(quán)。復(fù)宏漢霖、百奧泰、信達(dá)生物分別完成8項(xiàng)、7項(xiàng)和5項(xiàng)授權(quán)，生物類似藥商業(yè)化授權(quán)進(jìn)展迅速。恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州等憑借豐富的管線和創(chuàng)新的靶點(diǎn)，傾向于研發(fā)端的合作，以推進(jìn)產(chǎn)品的海外布局。西南證券研報(bào)指出，整體來看，License out逐漸步入深水區(qū)，由早期的商業(yè)化授權(quán)到研發(fā)、商業(yè)化深度融合，全面加速國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥登上國(guó)際舞臺(tái)。
成功License out為藥企帶來了可觀的回報(bào)。例如，去年君實(shí)生物與中科院微生物所、禮來制藥合作的埃特司韋單抗(JS016)，是我國(guó)最早參與全球抗疫的中和抗體之一。2020年~2021年，JS016的海外研發(fā)及商業(yè)化相關(guān)技術(shù)許可及特許權(quán)，為君實(shí)生物帶來了近30億元的收入。
業(yè)內(nèi)熱議成功“捷徑”
“近些年來，我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅速，很多領(lǐng)域已經(jīng)達(dá)到世界領(lǐng)先水平，尤其是在干細(xì)胞、免疫細(xì)胞、基因技術(shù)、再生醫(yī)學(xué)、精準(zhǔn)醫(yī)療等前沿領(lǐng)域發(fā)展突飛猛進(jìn)、技術(shù)領(lǐng)先。” 海南博鰲醫(yī)療科技有限公司總經(jīng)理鄧之東對(duì)記者表示，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)成果豐碩，具備了參與國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)的實(shí)力。但國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥出海仍然會(huì)面臨很多困難，如出海時(shí)機(jī)選擇、出海的具體市場(chǎng)、出海產(chǎn)品的差異化定位、海外臨床試驗(yàn)、海外藥品申報(bào)審批、國(guó)際化經(jīng)營(yíng)管理、國(guó)際市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)、質(zhì)量成本控制、技術(shù)保密管理、政策法律風(fēng)險(xiǎn)等。
藥企成功出海的第一步，是全面了解FDA的審評(píng)流程和審核重心。鄧之東稱，中美新藥審批在審評(píng)申報(bào)機(jī)制、審評(píng)原則、再評(píng)價(jià)機(jī)制等方面存在一些區(qū)別。例如，審評(píng)申報(bào)機(jī)制方面，F(xiàn)DA采用“直接申報(bào)、一級(jí)審評(píng)”機(jī)制，我國(guó)則采取“多次申報(bào)、二級(jí)審評(píng)”的審評(píng)機(jī)制；審評(píng)原則方面，F(xiàn)DA對(duì)于IND的技術(shù)要求比較寬松，實(shí)行“寬進(jìn)嚴(yán)出”制，尤其臨床II期之后淘汰率較高，而我國(guó)則采用“嚴(yán)進(jìn)嚴(yán)出”制，退審主要集中在臨床研究申請(qǐng)階段。
“總結(jié)我們的經(jīng)驗(yàn)，我認(rèn)為，創(chuàng)新藥企要實(shí)現(xiàn)成功出海，前瞻性的全球化戰(zhàn)略和布局至關(guān)重要?！?百濟(jì)神州相關(guān)負(fù)責(zé)人對(duì)記者表示，其中有兩大要素值得重點(diǎn)關(guān)注：一是企業(yè)全球化的能力，尤其是能否根據(jù)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，設(shè)計(jì)和執(zhí)行高質(zhì)量的多中心臨床試驗(yàn)，從近期海外監(jiān)管機(jī)構(gòu)傳達(dá)的一些信號(hào)來看，國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)的重要性被不斷強(qiáng)調(diào)，已經(jīng)成為新藥出海必須要做的抉擇；二是創(chuàng)新藥能否“走出去”，最終取決于內(nèi)部的科學(xué)和研發(fā)實(shí)力是否扎實(shí)，一方面是在藥物發(fā)現(xiàn)階段，能否開發(fā)出真正具備差異化的藥物分子，另一方面是是否能通過內(nèi)部團(tuán)隊(duì)的能力，更好地把控全球臨床試驗(yàn)的質(zhì)量、同時(shí)提高開發(fā)效率并且降低成本。
“需要盡早確立一個(gè)清晰的研發(fā)策略。如果企業(yè)的目標(biāo)是做出能夠成功走向國(guó)際的創(chuàng)新藥，從早期藥物研發(fā)階段便要開始提前規(guī)劃，為產(chǎn)品的全球化制定研發(fā)計(jì)劃，包括分子篩選也要從靶點(diǎn)選擇或差異化潛力進(jìn)行評(píng)估等?！卑贊?jì)神州相關(guān)負(fù)責(zé)人介紹，整體上，全球化的團(tuán)隊(duì)構(gòu)建和研發(fā)規(guī)劃都非常重要，此外，還要充分了解各國(guó)法規(guī)要求、相關(guān)疾病特點(diǎn)和治療現(xiàn)狀等，制定臨床方案和注冊(cè)策略，并全面評(píng)估產(chǎn)品自身是否符合全球申報(bào)的要求，從而決定公司未來在全球的研發(fā)方案和布局。藥政事務(wù)團(tuán)隊(duì)與藥監(jiān)機(jī)構(gòu)的溝通交流在藥物研發(fā)和注冊(cè)申請(qǐng)中也起到了重要的作用，“通過溝通交流，藥監(jiān)機(jī)構(gòu)會(huì)對(duì)藥物研發(fā)的方向和策略提供指導(dǎo)，避免走彎路?！蹦壳埃贊?jì)神州已經(jīng)建立了一支超過3300人的全球化研發(fā)團(tuán)隊(duì)，覆蓋了中國(guó)、美國(guó)、歐洲、澳大利亞等數(shù)十個(gè)國(guó)家。
設(shè)計(jì)從一而終的策略，君實(shí)生物相關(guān)負(fù)責(zé)人也對(duì)記者表達(dá)了相同的觀點(diǎn)：“本土創(chuàng)新藥出海有兩點(diǎn)很關(guān)鍵——第一點(diǎn)是‘新’，產(chǎn)品或者治療方案有特色，是真正的新，能夠滿足未被滿足的臨床需求；第二點(diǎn)是‘早’，從產(chǎn)品立項(xiàng)的第一天就開始為出海做準(zhǔn)備，貫穿臨床前、臨床、CMC、生產(chǎn)等環(huán)節(jié)。其中有很多事項(xiàng)都屬于‘開弓沒有回頭箭’，后面很難再?gòu)浹a(bǔ)?！?/p>
君實(shí)生物相關(guān)負(fù)責(zé)人還對(duì)記者稱，對(duì)于本土企業(yè)來說，“出?！贝_實(shí)是不小的挑戰(zhàn)，想要成功走向海外必須具備以下能力：一是手握全球患者需要的高質(zhì)量創(chuàng)新產(chǎn)品；二是具備國(guó)際化的研發(fā)團(tuán)隊(duì)；三是擁有強(qiáng)大的外部合作伙伴支持；四是充分了解當(dāng)?shù)貙徳u(píng)審批及醫(yī)保政策；五是具備構(gòu)建優(yōu)質(zhì)商業(yè)化模式的能力?！耙陨蠗l件的滿足其實(shí)是一個(gè)漸進(jìn)的過程，需要一定的時(shí)間去積累經(jīng)驗(yàn)，可以先從找到國(guó)際化合作伙伴開始，幫助企業(yè)適當(dāng)加速進(jìn)程。合作伙伴的規(guī)模是其次，重要的是是否合適?！彼a(bǔ)充說。
