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癌癥免疫療法AB面：“神話”與“爭議”
山東省腫瘤醫(yī)院院長于金明院士在第十五屆國際絡(luò)病學大會上指出，免疫治療很多優(yōu)點，但仍有很多問題沒有解決。“免疫治療不是萬能神藥，如一些高齡危重病人就要慎重。將來的方向可能是免疫+，需要加大數(shù)據(jù)、人工智能等，聯(lián)合靶向、放化療等治療方法。”
2018年10 月 1 日，諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予美國的詹姆斯·艾利森(James Allison)與日本的本庶佑，以表彰他們在癌癥免疫療法的貢獻。
一時間，免疫療法讓業(yè)界及公眾大為振奮。同時，關(guān)于免疫治療也不斷傳來更多的研究成果，如2月18日，在《Nature Communication》雜志上就發(fā)表了用PD-1抗體這類免疫檢查點抑制劑處理接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的HIV感染者可能有助于瓦解HIV的潛伏的研究成果。
免疫療法區(qū)別于傳統(tǒng)的腫瘤治療方法，主要是通過增強免疫系統(tǒng)中某些成分的活性或者解除癌癥細胞對免疫系統(tǒng)的抑制來發(fā)揮作用。以免疫治療中的主流藥物PD-1 抑制劑為例，其目前已在全球超過65個國家和地區(qū)獲批17項適應(yīng)證，涉及肺癌、黑色素瘤、腎癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸鱗癌、膀胱癌、結(jié)直腸癌、肝癌、胃癌等多個瘤種。
不過，在受到追捧的同時，免疫治療也有一些質(zhì)疑的聲音。如此前備受關(guān)注的“瘧原蟲治療癌癥”事件，2月13日，浙江大學教授王立銘在微博爆料，該療法存在漏洞。而2018年3月中國CAR-T治療癌癥首案之后，免疫療法的副作用也備受關(guān)注。
2月27日，北京大學醫(yī)學部免疫學系副教授王月丹在接受21世紀經(jīng)濟報道記者采訪時表示，對于經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，PD-1抑制劑有效率可超過60%。該藥物具有持久性、低毒性和廣譜性等優(yōu)點。但免疫療法在應(yīng)用中也存在著很大的限制，王月丹告訴記者：“每一種免疫治療的適用人群，都是有一定條件的。目前，幾乎還沒有一種對所有患者都能有明顯效果的免疫療法。”
2月23日，山東省腫瘤醫(yī)院院長于金明院士在第十五屆國際絡(luò)病學大會上指出，免疫治療很多優(yōu)點，但仍有很多問題沒有解決。“免疫治療不是萬能神藥，如一些高齡危重病人就要慎重。將來的方向可能是免疫+，需要加大數(shù)據(jù)、人工智能等，聯(lián)合靶向、放化療等治療方法。”
“抗癌神藥”
《2018年全國最新癌癥報告》顯示，2014年全國惡性腫瘤估計新發(fā)病例數(shù)380.4萬例，平均每天超過1萬人被確診為癌癥，每分鐘有7個人被確診為癌癥。
龐大的病患群體中有相當多的中晚期癌癥患者，在經(jīng)歷了手術(shù)、放療、化療、靶向治療等傳統(tǒng)治療方法后，依然不能有效緩解病情。1996年一項動物實驗應(yīng)用的一種新療法，為傳統(tǒng)治療難以奏效的病患群體帶來了一絲曙光。
這種被稱作免疫療法的新手段，應(yīng)用于腫瘤治療主要是通過增強免疫系統(tǒng)中某些成分的活性或者解除癌癥細胞對免疫系統(tǒng)的抑制來發(fā)揮作用。
在幾個月前某臨床招募啟動會上，解放軍總醫(yī)院肝膽外科主任盧實春指出：“免疫細胞治療也被稱為第三次腫瘤治療技術(shù)革命，和手術(shù)、放療與化療等治療方式相比較，免疫治療側(cè)重利用人體自身的免疫機制，對復(fù)發(fā)、難治性腫瘤患者表現(xiàn)出了突破性療效。”
資料顯示，T細胞在免疫療法中起著重要作用，T細胞是一種免疫細胞，它能發(fā)現(xiàn)并清除體內(nèi)癌變的細胞等異常細胞，將惡性腫瘤等某些疾病扼殺。T細胞表面一種名為CD28的分子，能與異常細胞表面的分子進行識別并結(jié)合，從而激活T細胞的免疫功能。但在惡性腫瘤患者體內(nèi)，T細胞的功能往往被抑制，因此腫瘤會繼續(xù)惡化。后來有科學家在T細胞表面發(fā)現(xiàn)了與CD28相似的CTLA-4，為新療法的誕生打開了大門。
上世紀90年代，加州大學伯克利分校的免疫學教授和癌癥研究實驗室主任艾利森和他的團隊在前人研究的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)CTLA-4有免疫抑制的功能。如果抑制CTLA-4的免疫抑制信號，就可以重新活化T細胞，啟動它對腫瘤細胞的殺傷功能。隨即，他們制造出阻斷CTLA-4分子活性的抗體，并于1996年以動物實驗，證明該抗體可以排除小鼠體內(nèi)數(shù)種腫瘤。
2000年，Medarex公司按照艾利森的方法，制造出能在人體使用的CTLA-4單克隆抗體——伊匹單抗(ipilimumab)。III期臨床試驗結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)療法相比，伊匹單抗能將晚期黑色素瘤的存活時間從6.4個月延長到10個月。2011年，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準伊匹單抗用于晚期黑色素瘤——這是第一個獲批的腫瘤免疫療法。
在CTLA-4抗體研發(fā)的同時代，日本的本庶佑和他的研究團隊在T細胞上首次發(fā)現(xiàn)了PD-1分子，與CTLA-4類似，抑制PD-1能夠活化T細胞，刺激生物體內(nèi)免疫功能，從而達到治療癌癥的目的。
2014年P(guān)D-1阻斷藥物納武單抗Opdivo(Nivolumab)在日本首先獲得批準，隨后美國FDA也核準了PD-1抗體試驗新藥派姆單抗(Keytruda)。
PD-1單抗類藥物通過激活人體自身的免疫系統(tǒng)來治療腫瘤，所以與腫瘤靶向藥物，以及傳統(tǒng)的化療和放療有本質(zhì)上的區(qū)別。PD-1單抗類藥物的一個重要特征就是能治療多種惡性腫瘤，所以治療適應(yīng)癥廣泛。截至目前，PD-1 阻斷藥物已在全球超過65個國家和地區(qū)獲批17項適應(yīng)癥，涉及肺癌等多個瘤種，被稱為“廣譜抗癌神藥”。
王月丹向21世紀經(jīng)濟報道記者指出，對大多數(shù)實體瘤，單獨使用PD-1抑制劑的有效率為10%-30%;但對于經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，PD-1抑制劑有效率可超過60%。該藥物具有持久性、低毒性和廣譜性等優(yōu)點。
2018年10月1日，美國免疫學家詹姆斯·艾利森和日本免疫學家本庶佑因為在腫瘤免疫領(lǐng)域做出的貢獻，榮獲2018年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎，這讓癌癥免疫療法進入更多的大眾視野。
“救命稻草”？
免疫治療也吸引著越來越多的研究者關(guān)注。
各種免疫治療臨床實驗也在國內(nèi)鋪開。CAR-T療法是一種對急性淋巴細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤治療效果較好的免疫療法。據(jù)美國Science雜志報道，在全球范圍內(nèi)的CAR-T臨床研究統(tǒng)計中，目前中國在臨床試驗數(shù)量方面已超越美國，并遠遠超過歐洲。
2018年11月，國內(nèi)細胞治療領(lǐng)域啟動最大規(guī)模臨床招募，招募人數(shù)總共為272人，參與免疫細胞治療用于防止肝癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)的臨床試驗，是肝細胞癌的免疫治療療法的首次大規(guī)模臨床招募。
中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院肝膽外科主任吳健雄介紹，肝癌是我國三大癌癥之一，目前最有效的治療手段是進行肝手術(shù)，但是治療后復(fù)發(fā)率很高，患者手術(shù)后在5年內(nèi)的復(fù)發(fā)率可高達70%，然而目前不論是中醫(yī)還是西醫(yī)，防治復(fù)發(fā)手段的效果都不夠令人滿意，但是免疫細胞治療似乎前景廣闊，因為腫瘤的發(fā)生大多沒有具體原因，而且在打擊腫瘤的同時還要注意機體免疫能力的保護，因此在未來，細胞免疫治療或許會成為重要治療方法，而且相對于放療和化療，它往往沒有較多的危險性和毒副作用。
火爆局面也表現(xiàn)在市場規(guī)模上，統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2017年全球腫瘤免疫市場規(guī)模為265億美元，過去 5年的年均復(fù)合增長率為22.6%，在未來5年的時間里，隨著創(chuàng)新的過繼免疫細胞療法持續(xù)上市，到2022 年，全球腫瘤免疫市場規(guī)模預(yù)計超過1000億美元大關(guān)，中國腫瘤免疫市場預(yù)計也會超過1000億元人民幣。
實際上，免疫療法的發(fā)展離不開政策的支持。盧實春表示，從2009年原衛(wèi)生部按照《醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用管理辦法》將部分免疫細胞治療作為第三類醫(yī)療技術(shù)進行準入管理至今，國內(nèi)的細胞治療前期已經(jīng)前后經(jīng)歷了近10年的時間，如今隨著監(jiān)管制度的日益完善和政策紅利的持續(xù)推進，國內(nèi)的免疫細胞治療正不斷向越來越好的方向發(fā)展。
“免疫治療不是萬能神藥，如有的高齡危重病人根本承受不住。”山東省腫瘤醫(yī)院院長于金明院士在上述大會上指出。
以CAR-T為例，美國南加州大學Norris綜合腫瘤中心終身教授陳思毅認為，CAR-T細胞治療領(lǐng)域仍處于嬰幼兒期，有效性基礎(chǔ)之上安全性更為關(guān)鍵。
2018年3月，57歲的王志慧在出院的救護車中死亡，此前他曾參加了徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院CAR-T臨床試驗，開始治療不久就出現(xiàn)便血、嘔血等癥狀，隨后病情進一步惡化，中斷治療后死亡。這成為中國CAR-T治療癌癥的首案。
據(jù)悉，CAR-T細胞治療可以引發(fā)一系列副作用，其中許多副作用開始微小但可能迅速惡化。特別嚴重的并發(fā)癥是細胞因子釋放綜合征(CRS)，也稱為細胞因子風暴。一旦進入身體，CAR-T細胞開始大量釋放稱為細胞因子的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)召喚免疫系統(tǒng)的其他成分來加入腫瘤細胞的攻擊。所造成的沖擊可能會產(chǎn)生危險的高熱，極度疲勞，呼吸困難，血壓急劇下降。這些情況對于患有廣泛性癌癥的患者尤其嚴重。
王月丹告訴21世紀經(jīng)濟報道記者：“CAR-T細胞治療，一般要求患者的腫瘤細胞必須表達可被識別的腫瘤細胞特異性膜抗原等等?？梢哉f，每一種免疫治療的適用人群，都是有一定條件的。目前，幾乎還沒有一種對所有患者都能有明顯效果的免疫療法。”
不單單是CAR-T療法，近年來發(fā)展迅速的PD-1、PD-L1抑制劑，也存在相當程度的缺陷。有的患者用藥后可能會很敏感，效果很好，而有的患者有可能就沒有很好的獲益。原因就是在于腫瘤細胞還有其他免疫逃逸通路的存在，即使阻斷了PD-1和PD-L1通路，而其他通路的存在，一樣可以實現(xiàn)腫瘤細胞的逃逸，且PD-1抑制劑對患者要求很高。
“PD-1也可能在部分患者中引起腫瘤的生長，還具有引發(fā)甲狀腺、心臟、肝、肺、腎、腸道及腦的病理性疾病等副作用，還可能導致流感樣癥狀，以及視力改變、肌肉病變、輸液反應(yīng)以及細胞因子風暴等不良反應(yīng)。因此，在使用這類藥物時，不僅要小心謹慎，還需要一定的知識、技能和經(jīng)驗，例如該藥物引起腫瘤生長(進展)時，醫(yī)生必須能夠區(qū)分真進展(由于腫瘤細胞生長導致的腫瘤體積增大)和假進展(腫瘤細胞并未生長而是免疫應(yīng)答引起的腫瘤體積增大)，從而對治療方案采取不同的調(diào)整策略。”王月丹對21世紀經(jīng)濟報道記者說。
即使是前述的瘧原蟲免疫療法，也受到諸多條框限制，從其志愿者招募條件來看，首先志愿者患癌類型必須在非小細胞肺癌、肝/膽癌、胃癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌這五種之中，其次，還要沒有以下情況：已經(jīng)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移;不能自理;確診日期在2018年12月之后;生存預(yù)期小于3個月;主病灶大小超過1-10cm;無治療史;目前有正在進行的治療方案;飲食情況差;年齡小于18或大于70。只有滿足所有條件方可參與報名。
談到當下火爆的免疫療法，王月丹表示，這種局面跟當下我國惡性腫瘤發(fā)病率不斷增加、傳統(tǒng)療法反應(yīng)不佳，且死亡率高等原因有關(guān)。除了本身存在的副作用，免疫療法在臨床上還有超適應(yīng)癥應(yīng)用的現(xiàn)象，但近些年來我國在不斷完善相應(yīng)的法規(guī)，正在逐漸與國際接軌。
據(jù)了解，為了規(guī)范新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用，衛(wèi)健委于2018年9月21日印發(fā)了《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導原則(2018年版)》，對抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用的基本原則和抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用管理做出了詳細規(guī)定。
